Francis Alÿs Werk verwischt die Grenzen zwischen dem melancholisch, humorvollen Geschichtenerzählen mittels naiv wirkender Malerei und Zeichnungen, die als Vorlage für kleine animierte Filme dienen, und eher sozialkritischen Aktionen und Studien, die sich mit dem Alltag auf den Straßen seiner Wahlheimat Mexico City beschäftigen.Seine Paseos (Spaziergänge) machten ihn international bekannt. In diesen Streifzügen blitzen eher beiläufig dokumentarische Verweise auf die politischen, sozialen und geschichtlichen Gegebenheiten seiner Wahlheimat auf.
Die neunteilige Videoinstallation Choques (2005/06) zog sich wie ein Bindeglied durch die gesamten Ausstellungsräume. Die Filme zeigen eine Begegnung zwischen einem Hund und einem Mann aus unterschiedlichen Blickwinkeln. Viele der weiteren Werke entstanden in der geschichtsträchtigen und sozial problematischen Umgebung des Zócalo, des großen Hauptplatzes von Mexiko City. Dazu gehört Cuentos Patrióticos (1997), der eine Aktion des der Künstlers dokumentiert. Er umrundet den zentralen Fahnenmast auf dem Zócalo, an einer Leine trottet ein Leithammel hinter ihm her. Mit jeder neuen Runde kommt ein Schaf hinzu, bis der Kreis geschlossen ist. Als Ausgangspunkt dieser tief symbolischen Aktion diente Alÿs ein konkretes Ereignis. Während der Unruhen von 1968 waren Tausende von Staatsdienern auf den Zócalo gerufen worden, um die Regierung demonstrativ zu unterstützen, drehten aber in einem rebellischen Akt der offiziellen Tribüne den Rücken zu und begannen zu blöken wie eine riesige Schafherde.
Zwischen 1992 und 2001 hat Alÿs in den Straßen von Mexiko City fotografiert, Menschen, Tiere, Heimat- und Obdachlose, schnelle Händler. Er hat den Alltag in der Millionenmetropole dokumentiert in Bildern, die keines Kommentars bedürfen. Bilder, die aufzeigen, wie Armut, Aussichtslosigkeit immer wieder mit Kreativität dann doch nach Lösungen sucht, Bilder die aufzeigen, wie die Un-Orte der Stadt zum Überleben zum Lebensraum werden. Für die Diaprojektion Ambulantes (1992–2001), das mit ‚Umherziehenden‘ zu übersetzen ist, fotografierte er Menschen, die verschiedenste Dinge wie Kisten, Pflanzen, Tonnen, Luftballons etc. über die Straßen tragen oder ziehen, schnelle unproblematische Transportleistungen innerhalb der Megapolis Mexico City.